Jorge Almagro

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Enoxaparin does not ameliorate liver fibrosis or portal hypertension in rats with advanced cirrhosis.

José I. Fortea, Alexander Zipprich, Carolina Fernandez-Mena, Marta Puerto, Cristina R. Bosoi, Jorge Almagro, Marcus Hollenbach, Juan Bañares, Belén Rodríguez-Sánchez, Emilia Cercenado, Marc-André Clément, Christopher F. Rose, Rafael Bañares, Javier Vaquero, Cristina Ripoll.

Estudio del efecto de la enoxaparina sobre la cirrosis e hipertensión portal experimental.

Jose Ignacio Fortea, Alexander Zipprich, Carolina Mena Fernandez, Christopher F. Rose, Juan Bañares, Marta Puerto, Cristina R. Bosoi, Jorge Almagro, Marcus Hollenbach, Marc-André Clément, Javier Vaquero, Rafael Bañares, Cristina Ripoll.

INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS: Recientes estudios clínicos y experimentales sugieren que la administración de anticoagulantes podría reducir la fibrosis hepática y prevenir el desarrollo de complicaciones de la cirrosis hepática. Nuestro OBJETIVO fue evaluar los efectos de la enoxaparina sobre la fibrosis y la hemodinámica hepática en varios modelos experimentales de cirrosis. MÉTODOS: Utilizamos tres protocolos de cirrosis experimental en ratas Sprague- Dawley macho: 1) CCl4 oral; 2) CCl4 inhalado; 3) Ligadura del colédoco (LC). Los grupos (n=8-15/grupo) recibieron tratamiento diario con suero salino o con diferentes protocolos de enoxaparina sc: a) 40 U/Kg de peso corporal desde la 8a semana de administración de CCl4, b) 180 U/Kg desde la 1a u 8a semana de CCl4, y c) 180 U/Kg desde la 2a semana tras la LC. Se realizaron las siguientes mediciones: 1) presión portal (vena ileocólica), 2) fibrosis hepática (tinción de rojo Sirio y expresión de los genes Col1a1, Acta2 y Timp1 en hígado), 3) infección de líquido ascítico (cultivo en tioglicolato), 4) respuesta inflamatoria sistémica (niveles circulantes de IL-6), y 5) disfunción endotelial (estudios de perfusión hepática ex-vivo en ratas con cirrosis inducida por inhalación de CCl4). RESULTADOS: En comparación con los grupos control, las ratas con cirrosis inducida por la administración orogástrica de CCl4 mostraron una tendencia a una menor supervivencia y menor ganancia de peso corporal, las cuales fueron agravadas por el tratamiento con enoxaparina a dosis de 180 UI/kg (p<0,01). La administración de CCl4 oral también resultó en la alteración de diversos parámetros analíticos (elevación de INR, AST, ALT, bilirrubina y disminución de albúmina, glucosa y plaquetas), la cual no fue prevenida por el tratamiento con enoxaparina. La administración de enoxaparina no atenuó el aumento de presión portal en las ratas con cirrosis inducida por la administración oral de CCl4 o por la LC respecto a sus correspondientes controles (p<0,001). El desarrollo de fibrosis, la infección del líquido ascítico y los niveles circulantes de IL-6 tampoco fueron influidos por la enoxaparina en ninguno de los modelos. No se observaron efectos de la enoxaparina sobre la reactividad vascular hepática salvo en aquellas ratas que recibieron enoxaparina a dosis de 180 UI/Kg desde el inicio de la administración de CCl4, las cuales presentaron valores más elevados de resistencia venosa hepática con la exposición a dosis crecientes de acetilcolina y de S-nitroso acetilpenicilamina (SNAP, ambos p<0,05), y un incremento de la resistencia sinusoidal tras la adición de SNAP (p<0,05). CONCLUSIONES: La administración crónica de enoxaparina no mejoró la fibrosis hepática, la hipertensión portal o la disfunción endotelial en diversos modelos experimentales de cirrosis hepática avanzada en rata.

Enoxaparin treatment does not ameliorate liver fibrosis or portal hypertension in experimental models of cirrhosis in rats.

Jose Ignacio Fortea, Alexander Zipprich, Carolina-Mena Fernandez, Christopher F. Rose, Juan Bañares, Marta Puerto, Cristina R. Bosoi, Jorge Almagro, Marcus Hollenbach, Marc-André Clément, Javier Vaquero, Rafael Bañares, Cristina Ripoll.

Recent clinical and experimental studies suggest that the administration of low molecular weight heparin may reduce the risk of decompensation of liver disease and liver fibrosis. Our aim was to evaluate the effects of enoxaparin on liver fibrosis and hemodynamics in several experimental models of cirrhosis. Methods: Cirrhosis was induced in male SD rats using 3 protocols: 1) Oral gavage with carbon tetrachloride (CCl4) twice a week for 12 weeks, 2) Inhalation of CCl4 twice a week for 12 weeks, and 3) Bile duct ligation (BDL) surgery. Rats (n= 8-15/group) underwent daily sc treatment with saline or diverse protocols of enoxaparin: 40 U/kg bw from 8th week of CCl4, 180 U/kg bw from 1st week or 8th week of CCl4, and 180 U/kg from 2nd week of BDL. Control groups of rats gavaged with water or sham-operated rats followed the same protocols. Portal pressure was measured in the ileocolic vein, liver fibrosis was assessed in Sirius Red and Masson’s Trichrome stained liver sections. Ascitic fluid was evaluated for bacterial growth in thioglycolate medium. Ex-vivo liver perfusion experiments were performed for assessing endothelium-dependent and -independent reactivity. Results: Compared with controls, rats with oral CCl4 gavage tended to show decreased survival and body weight gain, both of which were further worsened by enoxaparin 180 U/kg bw (p< 0.01). Rats with CCL4-induced cirrhosis showed altered laboratory parameters (increased INR, AST, ALT, bilirubin / decreased albumin, total proteins, glucose and platelets) regardless of enoxaparin treatment. In all experimental models, cirrhotic rats receiving saline and those receiving enoxaparin showed similar increases in the area of liver fibrosis compared with controls (p< 0.001). Rats with cirrhosis induced by oral CCl4 gavage and by BDL surgery developed increases of portal pressure and spleen-to-bw ratios compared with control rats (p< 0.001), regardless of enoxaparin treatment. Among rats with ascites, a similar proportion presented positive bacterial cultures (CCl4+saline 2 of 7 vs. CCl4+enoxaparin 4 of 8, NS; BDL+saline 1 of 6 vs. BDL+enoxaparin 2 of 7, NS). Potential effects of enoxaparin on hepatic vascular reactivity were only observed in rats receiving enoxaparin 180 U/kg bw from the beginning of CCl4 administration, and consisted of increased portal venous resistance after addition of acetylcholine or S-nitroso acetyl-penicillamine (SNAP, both p< 0.05) and increased sinusoidal resistance after addition of SNAP (p< 0.05). Conclusion: Our experimental data do not support a role of long-term treatment with enoxaparin for improving liver fibrosis, portal hypertension or endothelialdysfunction in cirrhosis.

Jorge Almagro

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